近日，CNPPA（中國醫藥包裝協會）發布了《藥包材生產質量管理指南》（草案），該指南旨在提高藥包材生產企業的質量管理水平，同時也為制藥企業開展藥包材供應商的考察和周期審計提供參考。

《藥包材生產質量管理指南》

（征求意見稿）

第1章目的、范圍與原則

1.1為提高藥包材的生產管理，建立藥包材生產質量管理體系，保證藥包材的產品質量及其預定適用性（包括保護性、安全性、相容性、功能性），根據現行的《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品生產質量管理規范》和《藥品初包裝材料ISO9001應用的專用要求，包含生產質量管理規范》（ISO15378），制定本指南。同時，本指南供制藥企業對藥包材供應商的審計參考。

1.2本指南是適用于藥包材的設計、制造和供應的應用指南。本指南所提及的藥包材是指與藥品直接接觸的包裝系統（或組件）、給藥裝置和印字包材，不包括外包裝包材。涉及的要求均適用于藥包材企業。

1.3應當建立藥包材質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥包材質量的所有因素，包括確保藥包材質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

1.4本指南作為藥包材質量管理體系的一部分，涵蓋藥包材企業實施生產質量管理的基本范圍和要點，以確保藥包材具備應有的保護性、安全性、相容性、功能性，是藥包材生產管理和質量控制的基本要求，本指南旨在較大限度地降低藥包材生產和運輸過程中污染、交叉污染、差錯和混淆的風險。

1.5應當按照藥包材的預定用途設立對應級別的潔凈區域控制其微生物和塵粒水平，藥包材與被包裝藥品的生產環境應相適宜。或確保可以通過其他方式保障藥包材不會對被包裝藥品及其生產環境造成污染。潔凈區的管理原則上參照《藥品生產質量管理規范》中的要求進行。如有特殊要求，可在進行過質量風險評估后，在不影響藥品質量的情形下執行。

1.6質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，也是對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。確保持續穩定地生產出符合預定用途和使用要求的藥包材，并持續滿足顧客要求包括其所在地法定要求和質量管理體系要求

1.7本指南參照現行法律法規要求制定，當法定要求更新時，本指南將及時更新和修訂。

第2章：質量管理體系

2.1總原則

2.1.1應當根據相關技術規范、適用的法定要求建立質量管理體系，并形成文件，加以實施和保持，同時持續改進其有效性以實現符合質量標準和滿足顧客要求的目標。

2.1.2質量管理體系涉及的過程、次序和相互作用將在質量手冊和相應的程序文件中加以描述，并制定標準管理程序和相關標準操作程序，相關程序應經過批準，確保這些過程的有效運行和控制所需的標準和方法。

2.1.3應發放受控文件到質量活動現場，以確保操作者獲得所需的必要信息。

2.1.4應制定持續改進提高產品和服務質量水平的程序文件。

2.2文件系統

2.2.1總要求

質量管理體系文件是質量管理體系的具體描述及運行的客觀證據，包括：質量方針，質量目標和質量記錄。

2.2.2質量方針

正式發布的與質量有關的要求與承諾，與宗旨和經營方針相一致，并為其具體化的質量目標制定了框架；

2.2.3質量目標

對質量方針進行分解并具體化、定量化,根據承擔的職責分別制定質量目標，質量目標應可測量，應考慮適用的要求，應與產品和服務合格以及顧客滿意相關。

2.2.4質量記錄

是體系運行的管理文件和操作文件有效實施的客觀記錄和證據。

2.3文件控制

2.3.1控制范圍

應當編制并執行“文件管理操作規程”，以控制所要求的所有文件。包括技術文件、質量管理體系文件以及適當范圍的外來文件及適用的法律法規。

2.3.2控制內容

所有文件發布前均由授權人員對其適宜性和充分性進行審批；必要時文件須經評審，進行修改和更新后應再次進行批準。

應當制定識別文件使用狀態和更改狀態的表示方法，并確保對文件更改和使用狀態加以標識；

在質量管理體系運行的各個場所，都能得到使用文件的現行版本（包括電子文件），發放文件應有發放清單；

文件應當保持清晰，采用統一規劃設計的格式，易于識別和檢查；

引用的外來文件（如標準，圖樣等）應予以標識，并控制其在相關范圍內發放；從所有發放或使用現場及時撤出失效或作廢文件，以防止其非預期使用。按文件類型對文件分類保存和歸檔。

2.4記錄控制

2.4.1記錄管理應當遵循ALCOA原則，即

AttributableA可追溯的；記錄可追溯

LegibleL清晰的，可見的；數據清晰可見

ContemporaneousC同步的；記錄與操作同步生成/錄入

OriginalO原始的；第一手數據和記錄，未經轉手

AccurateA準確的；記錄與實際操作相一致的，無主觀造假或客觀輸入錯誤

2.4.2應當建立記錄管理操作規程對記錄的策劃、填寫、復核、歸檔等控制工作有詳細表述。

2.4.3在有些程序文件、標準操作規程和技術文件中會要求提供所取得的結果或所完成的質量活動的證據，這些文件通常會提供空白的表格作為記錄結果和過程參數的載體。

2.4.4各種過程記錄包括：生產、包裝、工程、維修保養、校驗、檢驗、貯存、培訓、審核、采購、庫存等，所有這些記錄都需正確填寫并作為質量體系運行及有效性的證據予以歸檔。所有生產、控制、檢驗、銷售和調查記錄應至少保存至生產日期后五年，或與顧客協商保存到藥品貯存壽命的結束。

2.4.5計算機化系統和數據管理，應確保網絡和文件是安全的，只有經授權人員才能訪問系統和文件，應確保文件存儲在共享區域時的文件完整性。

2.5內部審核

2.5.1企業每年應至少一次進行內部審核，以考察是否符合自身的質量管理體系要求，是否符合本指南的要求，是否有效的實施和保持。

2.5.2應當建立內部審核的系統，包括策劃審核方案、規定審核的準則和范圍、經過培訓的審核團隊、審核實施和后續改進，確保審核結果報告給相關管理者，審核的書面文件應當保留。

2.6管理評審

2.6.1企業較高管理者應該每年至少一次對企業的質量管理體系進行評審，以確保其持續的適宜性、充分性和有效性，并與企業的戰略方向保持一致。

2.6.2管理評審輸入時，應結合過去管理評審所采取措施的情況和與質量管理體系相關的內外部因素的變化；應考慮到質量管理體系績效和有效性的信息，如顧客滿意度與產品服務反饋，質量目標實現的程度，過程績效和產品合格情況，不合格與糾正預防措施，審核結果，外部供方的績效等；應考慮到資源的充分性；應考慮到培訓的有效性。

2.6.3管理評審輸出時，應包括改進的機會，質量管理體系所需的變更，資源的

需求，培訓的需求等內容。

2.6.4管理評審應保留文件化的信息，作為管理評審結果的證據。

第3章機構、職責和人員要求

3.1應當設置與藥包材生產相適應的組織機構，并以文件形式明確影響產品要求的質量、生產、物料、設備和工程等部門及人員的崗位職責。

3.2質量管理部門應獨立于生產管理部門，質量管理部門負責人和生產管理部門負責人不得互相兼任。

3.2.1質量管理部應獨立履行成品放行職責，行使批準或拒收原材料、藥包材半成品的權力。有權參與審查批準生產工藝、質量標準、規程與檢驗方法的變更，偏差和投訴調查等所有與質量有關的活動。質量負責人負責本指南的執行，定期向企業負責人報告質量體系運行情況、顧客要求以及相關法定要求的變化情況等。

3.2.2企業負責人應定期評審質量體系以確保符合本指南的要求。

3.2.3質量管理部門應獨立于生產管理部門。質量管理負責人應當至少具有相關專業或有一定年限從事藥包材生產和質量管理的實踐經驗，其中至少有一年的藥包材質量管理經驗，接受過與所生產產品相關的專業知識培訓。

3.2.4生產管理負責人應當至少具有相關專業或有一定年限從事藥包材生產和質量管理的實踐經驗，其中至少有一年的藥包材生產管理經驗，接受過與所生產產品相關的專業知識培訓。

3.3應當配備一定數量的與藥包材生產相適應的管理人員和技術人員。關鍵人員應為企業的全職人員。從事藥包材生產的各級人員，質量管理和設備維修人員應具有與其職責相適應的受教育程度并經過培訓考核，以滿足藥包材生產的需要。

3.4應當建立并執行培訓規程。培訓的全面性，適應性，有效性和持續性應能滿足工作需要。

培訓應包括相應的專業技術知識、操作規程、安全知識、衛生知識、相關法律法規及本指南等內容。應由具備適當資質的人員進行足夠頻次的培訓，以確保員工熟悉本指南的要求，培訓應有相應的記錄。

3.5藥包材企業應對人員健康進行管理，并建立健康檔案。此后，每年至少參加一次體檢。

藥包材企業應當建立主動上報規程，確保直接接觸藥包材的人員可以隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康原因可能導致微生物污染風險增大時，應當由指定的人員采取適當的措施。

3.6進入潔凈生產區的工作人員應額外增加微生物和顆粒污染的特殊培訓，了解這類污染的潛在風險。

第4章廠房和設施

4.1應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址。企業應有整潔的生產環境，廠區的地面、路面及運輸等不應對藥包材的生產造成污染。藥包材生產、包裝、檢驗和儲存所用的廠房和設施應便于清潔、維修和保養，以保持良好的狀態。潔凈區的內表面（墻壁、天棚、地面和門窗）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。

4.2應根據藥包材的用途和特點確定生產廠房和設施的潔凈度級別。藥包材的生產區域可分為生產控制區和潔凈區，潔凈區潔凈級別的設置應遵循與所包裝的藥品生產潔凈度級別相同的原則。潔凈區內有多個工序時，應根據工序的不同要求，采用不同的潔凈度級別。

玻璃藥包材大多是非免洗產品，可設立環境密閉的控制區（CNC），免洗產品（如預灌封產品）應設立與藥廠潔凈級別相適應級別的潔凈區。

膠塞生產的配料、煉膠、預成型、硫化、沖邊等工序可在環境密閉的控制區（CNC）中進行。清洗工序在D級區中進行。非免洗內包出料區在C級區中進行。免洗內包出料區在C+A區中進行。

預灌封注射器的成型工序為一般區，注塑工序和插針工序為D級，清洗裝巢環境為C級背景下的局部A級。

4.3生產區和貯存區應有與生產規模相適應的面積和空間，以合理放置設備、器具和物料，便于生產操作，并較大限度地減少差錯和交叉污染。稱量配料間尤其應注意交叉污染和差錯的發生。

4.4空氣處理系統的設計應能防止交叉污染，易產生交叉污染的區域（例如配料區）不應利用回風。產塵量大的區域（例如硫化工作區）應盡可能單獨排風。

4.5應根據產品的性質和工藝要求設定和控制生產區域溫度和濕度。

玻璃藥包材宜常溫干燥儲存、運輸，避免潮濕析堿，無需制定特殊溫濕度要求。膠塞產品儲存溫濕度條件為常溫室內避光存放，生產過程中內包裝的溫濕度按其所在相應的潔凈區要求控制。

4.6工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。

各潔凈區的著裝要求規定如下：D級潔凈區：應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區外的污染物。

C級潔凈區：應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當的鞋子或鞋套。工作服應當不脫落纖維或微粒。

A/B級潔凈區：應當用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內，應當戴口罩以防散發飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發的微粒。

4.7廠房應能有效防止鼠類、鳥類、昆蟲和其它動物的侵擾。控制區CNC應密閉，并根據工藝要求設必要的防塵及捕塵設施。

4.8所有的區域都應有適當的照明，并按規定設置應急照明。

4.9生產操作區地漏的設置應與生產要求相適應，并采用氣體阻斷、液封或其它裝置防止倒吸和污染。

4.10生產人員和物料出入生產車間，應有防止交叉污染的措施。進入D級或D級以上潔凈區的更衣室和物料緩沖間應按氣鎖間設計。潔凈區與非潔凈區之間、不同潔凈級別之間的壓差應大于10帕。必要時，相同潔凈度級別的不同區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

4.11應當設立符合要求的實驗室，配備與國家規定自檢項目相適應的檢測、實驗儀器設備。實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當用足夠的區域用于樣品的處理、留樣和穩定性考察樣品的存放以及記錄的保存。必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。